Ipsen annonce la présentation de 16 abstracts relatifs à son portefeuille en oncologie au congrès de l’ESMO

 

Ipsen (Euronext : IPN ; ADR : IPSEY) a annoncé aujourd’hui que l’irinotécan liposomal pour injection (Onivyde^®), le cabozantinib (Cabometyx^®), le lanréotide (Somatuline^® Autogel^® / Depot), le télotristat éthyl (Xermelo^®) et les tumeurs neuroendocrines vont faire l’objet de 16 présentations lors du congrès de l’European Society of Medical Oncology (ESMO 2017), qui se tiendra du 8 au 12 septembre 2017 à Madrid (Espagne).

« L’ESMO 2017 est pour Ipsen l’année où sa présence en oncologie est la plus forte avec 16 abstracts qui présentent des résultats cliniques dans le cancer du pancréas, le carcinome du rein, les tumeurs neuroendocrines et le syndrome carcinoïde. Parmi les données importantes issues du portefeuille d’oncologie d’Ipsen, il faut noter la publication de nouvelles données de l’étude CABOSUN qui a évalué Cabometyx^® en traitement de première ligne du carcinome avancé du rein. Les résultats de cette étude feront l’objet d’une présentation dans le cadre du programme officiel de l’ESMO, le dimanche 10 septembre », a déclaré le Docteur Alexandre Lebeaut, Vice-Président Exécutif, R&D et Chief Scientific Officer, Ipsen.

Ipsen et son partenaire Exelixis organiseront une conférence à destination des médias et des investisseurs (en anglais) le 10 septembre à 18h45 pour présenter les derniers développements concernant le cabozantinib (Cabometyx^®) (Salle Colon). Des informations complémentaires sur la conférence téléphonique et la web conférence (webcast audio et vidéo) seront disponibles sur old.ipsen.com.

Des abstracts sur les thématiques suivantes seront présentés à partir du samedi 9 septembre 2017 à l’IFEMA – Feria de Madrid :

 

 

L’irinotécan liposomal pour injection (Onivyde^®) fait l’objet de 2 abstracts :

 

Séance de présentation de posters, 9 septembre de 13h15 à 14h15, Hall 8

TUMEURS GASTRO-INTESTINALES, COLORECTALES

• 741P – Prognostic value of baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio for predicting clinical outcome in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) patients treated with liposomal irinotecan (nal-IRI) + 5-fluorouracil and leucovorin (5-FU/LV) vs 5-FU/LV alone

Orateur : R A Hubner (Manchester, Angleterre) [étude parrainée par Ipsen]

• 70TiP – NIFE-Trial: Liposomal irinotecan (nal-IRI) plus 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) or gemcitabine plus cisplatin in advanced biliary-tract cancer – an open label, randomized, multicenter phase II trial of the AIO

Orateur : TJ Ettrich (Ulm, Allemagne) [étude menée par l’investigateur]

 

Cabozantinib (Cabometyx^®) fait l’objet de 7 abstracts sélectionnés pour des présentations orales ou des présentations de poster:

Séance de présentation d’articles, 9 septembre de 9h15 à 10h45, Auditorium Madrid

Tumeurs gÉnito-urinaires, non prostatiques

• 846O – Final results of a phase I study of cabozantinib (Cabo) plus nivolumab (Nivo) and CaboNivo plus Ipilimumab (Ipi) in patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC) and other genitourinary (GU) malignancies

Orateur : R Nadal (Bethesda, États-Unis) [étude menée par l’investigateur]

Séance de présentation de posters, 10 septembre de 13h15 à 14h15, Hall 8

• 872P – Outcomes based on plasma biomarkers in METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib (C) vs everolimus (E) in advanced renal cell carcinoma (RCC)

Orateur : T Powles (Londres, RU) [étude parrainée par Exelixis]

• 876P – Efficacy of cabozantinib (C) after PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC): the Gustave Roussy experience.

Orateur : L Derosa (Villejuif, France) [étude menée par l’investigateur]

• 901P – Safety and efficacy of Cabozantinib for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): real world data from an Italian Expanded Access Program (EAP)

Orateur : G Procopio (Milan, Italie) [étude menée par l’investigateur]

• 912P – Cabozantinib for the treatment of patients with metastatic variant histology renal cell carcinoma (vhRCC): a retrospective study

Orateur : M T Campbell (Houston, États-Unis) [étude menée par l’investigateur]

• 927TiP – Cabozantinib in patients with advanced penile squamous cell carcinoma (PSCC): the open-label, single-arm, single-center, phase 2, CaboPen trial

Orateur : A Necchi (Milan, Italie) [étude menée par l’investigateur]

Séance de discussion de poster, 10 septembre de 14h45 à 16h15, Auditorium Cordoba

• LBA38 – Progression-free survival (PFS) by independent review and updated overall survival (OS) results from Alliance A031203 trial (CABOSUN): cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)

Orateur : TK Choueiri (Boston, États-Unis) [étude menée par l’investigateur]

 

 

Le lanréotide (Somatuline^® Autogel^®) fait l’objet de 2 abstracts :

 

Séance de présentation de posters, 10 septembre de 13h15 à 14h15, Hall 8

• 451P – Final analysis of time to subsequent disease progression/death in patients with metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumours progressing under placebo and switched to lanreotide Autogel/Depot 120 mg in the CLARINET open-label extension

Orateur : Jarosław B. Ćwikła (Olsztyn, Pologne) [étude parrainée par Ipsen]

• 460P – Elevated levels of 5-HIAA and CgA in Patients with Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs) from the CLARINET Study

Orateur : Alexandria T. Phan (Albuquerque, États-Unis) [étude parrainée par Ipsen]

 

La recherche clinique sur les tumeurs neuroendocrines fait l’objet d’un abstract :

 

Séance de présentation de posters, 10 septembre de 13h15 à 14h15, Hall 8

• 463P – Plasma Protein Fingerprinting for the Diagnosis of Small Intestinal Neuroendocrine Tumors: The Nordic NET Biomarker Group EXPLAIN Study

Orateur : Magnus M. Kjellman (Stockholm, Suède) [étude parrainée par Ipsen]

 

Le télotristat éthyl (Xermelo^®) fait l’objet de 4 posters :

 

Séance de présentation de posters, 10 septembre de 13h15 à 14h15, Hall 8

443P – Identifying Symptom and Quality of Life Improvements in Patients with Carcinoid Syndrome Treated with Telotristat Ethyl: Qualitative Patient Exit Interviews from the TELESTAR Trial

Orateur : Florence Marteau ([Ipsen] Boulogne-Billancourt, France) [analyse parrainée par Ipsen]

 

• 445P – Relationship between Symptoms and Health-Related Quality of Life Benefits in Patients with Carcinoid Syndrome: Post-Hoc Analyses from TELESTAR

Orateur : Marianne Pavel (Berlin, Allemagne) [analyse parrainée par Ipsen]

• 442P ­– Long-term Survival of Patients With Carcinoid Syndrome in Clinical Trials of Telotristat Ethyl

Orateur : Pablo Lapuerta ([Lexicon] The Woodlands, États-Unis) [étude parrainée par Lexicon]

Séance de discussion de posters, 11 septembre de 11h00 à 12h00, Auditorium Alicante

• 440PD – Efficacy and Safety of Telotristat Ethyl in Patients With Carcinoid Syndrome Inadequately Controlled by Somatostatin Analogs: Analysis of the Completed TELESTAR Extension Period

Orateur : Dieter Hörsch (Bad Berka, Allemagne) [étude parrainée par Lexicon]

 

Nota bene : Les indications autorisées pour les produits peuvent varier d’un pays à l’autre et toutes les indications ne sont pas disponibles dans tous les pays. Les profils de tolérance et d’efficacité des produits ne peuvent pas encore être établis hors des indications autorisées.

 

 

À PROPOS d’ONIVYDE^®

ONIVYDE^® est une nouvelle formulation d’encapsulation de l’irinotécan à circulation longue. Cette forme liposomale à circulation longue est destinée à augmenter la durée d’exposition de la tumeur à l’irinotécan et au SN-38, son métabolite actif. ONIVYDE^® est approuvé par les autorités réglementaires américaines (FDA) en association avec le fluorouracile et la leucovorine dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome métastatique du pancréas dont la maladie a progressé après un traitement comportant la gemcitabine. Veuillez consulter la notice complète incluant la mise en garde à l’adresse suivante : www.ONIVYDE.com.

 

INDICATION

ONIVYDE^® (irinotécan liposomal pour injection) est indiqué, en association avec le fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (LV), dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome métastatique du pancréas dont la maladie a progressé après un traitement comportant la gemcitabine. Limites d’utilisation : ONIVYDE^® n’est pas indiqué en monothérapie dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome métastatique du pancréas.

 

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES – ÉTATS-UNIS

 

AVERTISSEMENTS : NEUTROPÉNIE SÉVÈRE et DIARRHÉE SÉVÈRE

Un sepsis neutropénique d’issue fatale se manifeste chez 0,8 % des patients traités avec ONIVYDE^®. On observe une neutropénie fébrile sévère ou engageant le pronostic vital ou encore un sepsis dans 3 % des cas, et une neutropénie sévère ou engageant le pronostic vital dans 20 % des cas de patients recevant un traitement d’ONIVYDE^® en association avec le fluorouracile (5-FU) et à la leucovorine (LV). S’abstenir de tout cycle de traitement par ONIVYDE^® en présence d’un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3 ou d’une neutropénie fébrile. Surveiller périodiquement la numération formule sanguine au cours du traitement.

Des cas de diarrhée sévère ont été observés chez 13 % des patients traités avec ONIVYDE^® en association avec 5-FU/LV. Ne jamais administrer ONIVYDE^® chez les patients présentant une occlusion intestinale. S’abstenir de tout cycle de traitement par ONIVYDE^® en cas de diarrhée de grade 2 à 4.

 

CONTRE-INDICATIONS

ONIVYDE^® est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité sévère à l’ONIVYDE^® ou à l’irinotécan HCI.

 

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI :

 

Neutropénie sévère

ONIVYDE^® peut entraîner une neutropénie sévère ou engageant le pronostic vital et un sepsis neutropénique d’issue fatale. Dans une étude clinique, l’incidence du sepsis neutropénique d’issue fatale a été observée chez 0,8 % chez les patients recevant ONIVYDE^®, soit 1/117 patients du groupe traité par ONIVYDE^®/5-FU/LV et 1/147 patients du groupe traité en monothérapie. La survenue d’une neutropénie sévère ou engageant le pronostic vital a été observée chez 20 % des patients recevant ONIVYDE^®/5-FU/LV contre 2 % des patients traités par 5-FU/LV. Concernant le sepsis neutropénique et la neutropénie fébrile de grades 3 et 4, ils se manifestent chez 3 % des patients sous traitement par ONIVYDE^®/5-FU/LV, alors qu’’aucun événement n’a été constaté chez les patients traités par 5-FU/LV.

 

Au cours d’un traitement par ONIVYDE^®/5-FU/LV, l’incidence d’une neutropénie de grades 3 et 4 est accrue chez les sujets de type asiatique (18/33 [55 %]) comparativement à ceux de type caucasien (13/73 [18 %]). Une neutropénie fébrile et un sepsis neutropénique ont été observés chez 6 % des patients asiatiques contre 1 % des patients caucasiens.

 

Diarrhée sévère

ONIVYDE^® peut entraîner une diarrhée sévère ou engageant le pronostic vital. Ne jamais prescrire ONIVYDE^® chez les patients présentant une occlusion intestinale. Une diarrhée tardive (survenue > 24 heures après chimiothérapie) et une diarrhée précoce (survenue ≤ 24 heures après chimiothérapie, parfois accompagnée d’autres symptômes liés à une réaction cholinergique), sévère ou engageant le pronostic vital, ont été constatées. Un même patient peut présenter ces deux types de diarrhée.

 

D’après les résultats d’une étude clinique, on constate une diarrhée de grades 3 et 4 chez 13 % des patients recevant l’association ONIVYDE^®/5-FU/LV contre 4 % des patients traités par 5-FU/LV. Une diarrhée tardive de grade 3 / 4 a été observée chez 9 % des patients traités par ONIVYDE^®/5-FU/LV contre 4 % des patients recevant du 5-FU/LV ; les incidences relatives à la diarrhée précoce étaient de 3 % mais aucune de grade 3 / 4, respectivement. Chez les patients traités par ONIVYDE^®/5-FU/LV, 34 % d’entre eux avec une diarrhée tardive ont reçu un traitement par lopéramide, et 26 % des patients avec une diarrhée précoce ont reçu de l’atropine.

 

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

L’irinotécan HCI peut entraîner une PID sévère et mortelle. Le traitement par ONIVYDE^® doit être immédiatement interrompu en cas d’apparition d’une dyspnée, de dyspnée évolutive, de toux et de fièvre. Arrêter tout traitement par ONIVYDE^® chez les patients pour lesquels le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse a été confirmé.

 

Réactions d’hypersensibilité sévères

L’irinotécan HCl peut entraîner des réactions d’hypersensibilité sévères, dont des réactions anaphylactiques. Arrêter définitivement tout traitement par ONIVYDE^® chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité sévère.

 

Toxicité embryonnaire et fœtale

En raison des données chez l’animal avec l’irinotécan HCI et du mécanisme d’action d’ONIVYDE^®, ONIVYDE^® présente un risque de toxicité fœtale, lorsque celui-ci est administré chez la femme enceinte. Il convient d’informer les femmes enceintes du risque potentiel sur le fœtus. Il convient d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles doivent recevoir une méthode de contraception efficace au cours du traitement par ONIVYDE^®, et pendant 1 mois après l’arrêt du traitement.

 

EFFETS INDÉSIRABLES

• Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) rapportés avec l’administration d’ONIVYDE^®/5-FU/LV avec une incidence ≥ 5 % tout grade confondu et ceux constatés après un traitement par 5-FU/LV ont été, respectivement : diarrhée (tout grade 59 %, 26 % ; sévère 13 %, 4 %), diarrhée précoce [tout grade 30 %, 15 % ; sévère 3 %, 0 %], diarrhée tardive [tout grade 43 %, 17 % ; sévère 9 %, 4 %]), fatigue/asthénie (tout grade 56 %, 43 % ; sévère 21 %, 10 %), vomissements (tout grade 52 %, 26 % ; sévère 11 %, 3 %), nausées (tout grade 51 %, 34 % ; sévère 8 %, 4 %), perte d’appétit (tout grade 44 %, 32 % ; sévère 4 %, 2 %), stomatite (tout grade 32 %, 12 % ; sévère 4 %, 1 %), pyrexie (tout grade 23 %, 11 % ; sévère 2 %, 1 %).

 

• Les effets indésirables les moins fréquents (< 20 %) après administration d’ONIVYDE^®/5-FU/LV rapportant des effets de grade 3 / 4 avec une incidence ≥ 2 % de toxicité de grade 3 / 4 versus ceux recevant un traitement par 5-FU/LV ont été, respectivement : sepsis (3 %, 1 %), neutropénie fébrile / sepsis neutropénique (3 %, 0 %), gastroentérite (3 %, 0 %), infection liée à un cathéter par voie intraveineuse (3 %, 0 %), perte de poids (2 %, 0 %) et déshydratation (4 %, 2 %).

 

• Les anomalies d’analyses biologiques de laboratoire observées après administration d’ONIVYDE^®/5-FU/LV avec une incidence ≥ 5 % et celles constatées après traitement par 5-FU/LV ont été respectivement : anémie (tout grade 97 %, 86 % ; sévère 6 %, 5 %), lymphopénie (tout grade 81 %, 75 % ; sévère 27 %, 17 %), neutropénie (tout grade 52 %, 6 % ; sévère 20 %, 2 %), thrombocytopénie (tout grade 41 %, 33 %; sévère 2 %, 0 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (tout grade 51 %, 37 % ; sévère 6 %, 1 %), hypoalbuminémie (tout grade 43 %, 30 % ; sévère 2 %, 0 %), hypomagnésémie (tout grade 35 %, 21 % ; sévère 0 %, 0 %), hypokaliémie (tout grade 32 %, 19 % ; sévère 2 %, 2 %), hypocalcémie (tout grade 32 %, 20 % ; sévère 1 %, 0 %), hypophosphatémie (tout grade 29 %, 18 % ; sévère 4 %, 1 %), hyponatrémie (tout grade 27 %, 12 % ; sévère 5 %, 3 %), augmentation du taux de créatinine (tout grade 18 %, 13 %; sévère 0 %, 0 %).

 

• ONIVYDE^® peut entraîner des symptômes cholinergiques tels qu’une rhinite, une hypersialorrhée, des bouffées congestives, une bradycardie, un myosis, un larmoiement, une diaphorèse et un hyperpéristaltisme intestinal associé à des crampes abdominales et à une diarrhée précoce. Les symptômes cholinergiques de grade 1 / 2, autres que la diarrhée précoce, sont survenus chez 12 patients traités par ONIVYDE^® (4,5 %).

 

• Des réactions en cours de perfusion, se caractérisant par un érythème, une urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit et apparaissant dès le premier jour d’administration d’ONIVYDE^®, ont été rapportées chez 3 % des patients recevant ONIVYDE^® ou ONIVYDE^®/5-FU/LV.

 

• Les effets indésirables graves les plus fréquents  (≥ 2 %) après administration d’ONIVYDE^® sont les diarrhées, les vomissements, la neutropénie fébrile, ou le sepsis neutropénique, les nausées, la pyrexie, le sepsis, la déshydratation, le choc septique, la pneumonie, l’insuffisance rénale aiguë et la thrombocytopénie.

 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il est recommandé de ne pas utiliser, autant que possible, des inducteurs de l’enzyme CYP3A4 et de substituer tout traitement concomitant par des thérapies n’ayant aucune action sur l’expression des enzymes, au moins 2 semaines avant d’administrer ONIVYDE^®. Il est  conseillé de ne pas utiliser des inhibiteurs du CYP3A4 ou de l’UGT1A1, autant que possible, et de cesser toute association avec des inhibiteurs du CYP3A4 au moins 1 semaine avant le début du traitement.

 

 

UTILISATION CHEZ LES POPULATIONS PARTICULÈRES

 

Grossesse et femme en âge de procréer

Il convient d’informer les femmes enceintes d’un risque potentiel pour le fœtus. Les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent faire usage d’une méthode de contraception efficace au cours du traitement par ONIVYDE^®, et pendant 4 mois après l’arrêt du traitement.

 

Allaitement

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et dans le mois suivant la dernière administration d’ONIVYDE^®.

 

Pédiatrie

L’innocuité et l’efficacité d’ONIVYDE^® n’ont pas été établies chez les nourrissons et les enfants.

 

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

La dose recommandée d’ONIVYDE^® est de 70 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 2 semaines, administrée avant LV et 5-FU. Les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 peuvent recevoir une dose d’ONIVYDE^® de 50 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes, dès le début du traitement. Il n’existe aucune recommandation spécifique concernant la dose d’ONIVYDE^® pour les patients présentant un taux de bilirubine sérique supérieur à la limite normale. Il convient de prescrire un corticostéroïde et un antiémétique au moins 30 minutes avant la perfusion d’ONIVYDE^®. Il convient d’arrêter le traitement par ONIVYDE^® en présence d’effets indésirables de grade 3 / 4. La perfusion d’ONIVYDE^® peut se poursuivre avec une dose réduite une fois les effets indésirables ≤ grade 1. Il convient d’arrêter tout traitement par ONIVYDE^® chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité sévère, ainsi que chez ceux souffrant d’une PID.

 

ONIVYDE^® ne doit pas être substitué à d’autres médicaments contenant de l’irinotécan HCI.

 

Veuillez consulter les Informations complètes relatives à la prescription d’ONIVYDE^® HCI aux Etats-Unis.

 

À PROPOS DE CABOMETYX^®

 

Cabometyx^® est la formulation sous formes de comprimés du cabozantinib. Il cible les récepteurs MET, AXL et VEGFR dans les cellules tumorales. Dans les modèles précliniques, le cabozantinib a démontré l’inhibition de l’activité de ces récepteurs, impliqués dans le fonctionnement cellulaire normal et les processus pathologiques tels que l’angiogénèse, l’invasivité et les métastases tumorales, et la résistance au médicament.

 

Cabometyx^® est le premier et unique traitement administré en monothérapie à avoir démontré une supériorité statistiquement significative sur la survie globale, la survie sans progression,et le taux de réponse objectif par rapporté à l’evérolimus chez des patients avec un carcinome du rein ayant reçu au préalable une thérapie anti-angiogénique.[1] [2]

 

Indications : CABOMETYX^® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé ayant reçu au préalable une thérapie ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

 

Posologie et mode d’administration : La dose recommandée de CABOMETYX^® est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX^® et/ou une réduction de la dose. Pour plus d’informations sur la modification de la dose, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. CABOMETYX^® est délivré sous administration orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX^®.

 

Contre-indications : Hpersensibilité à la substance ou à l’un des excipients mentionnés dans les Résumé des Caractéristiques du Produit.

 

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller le patient attentivement pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et épisodes gastro-intestinaux (GI) (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements). Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose est de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.

 

Perforations et fistules : Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d’un traitement par le cabozantinib. Par la suite, ces patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

 

Événements thromboemboliques : Des événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et artériels ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative.

 

Hémorragies : Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse avant d’initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

 

Complications de la cicatrisation des plaies : Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire. Après l’intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l’observation d’une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

 

Hypertension : Des cas d’hypertension ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l’instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite si l’hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d’hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertenseur et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

 

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) : des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l’arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

 

Protéinurie : Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

 

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible : Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un LEPR.

 

Prolongation de l’intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l’ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésémie) doit être envisagée.

 

Interactions : Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 : le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l’administration chronique de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib. Substrats de la P-glycoprotéine : dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur, mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp pendant leur traitement par cabozantinib. Inhibiteurs de la MRP2 : l’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MRP2. Agents chélateurs des sels biliaires : les agents chélateurs des sels biliaires peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l’absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition. La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue. Précautions liées aux excipients : ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

 

Grossesse et allaitement : Il convient d’éviter toute grossesse, d’utiliser une méthode efficace de contraception et de ne pas allaiter pendant le traitement par cabozantinib et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

 

Conduite de véhicules et utilisation de machines : La prudence est requise.

 

Effets indésirables :

Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont : douleurs abdominales (3 %), épanchement pleural (3 %), diarrhée (2 %) et nausées (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (présentés par au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée (74 %), fatigue (56 %), nausées (50 %), diminution de l’appétit (46 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) (42 %), hypertension (37 %), vomissements (32 %), perte de poids (31 %) et constipation (25 %). Autres effets indésirables très fréquents : anémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperbilirubinémie, dysgueusie, maux de tête, vertiges, dysphonie, dyspnée, toux, stomatite, douleurs abdominales, dyspepsie, érythème, sécheresse cutanée, spasmes musculaires, arthralgie, protéinurie, inflammation des muqueuses, élévations de ALT, AST et ALP sériques, élévation de la créatinine, élévation des triglycérides, hyperglycémie, hypoglycémie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie, élévation des GGT, élévation de l’amylase, élévation du cholestérol sanguin, élévation de la lipase.

Pour prendre connaissance de l’ensemble des effets indésirables fréquents et rares, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. Pour plus d’informations, consultez les informations sur le produit régulièrement mises à jour sur le site d’ Agence européenne du médicament www.ema.europa.eu

 

À PROPOS DE SOMATULINE^®

Le principe actif de Somatuline^® Autogel^® / Depot^®, le lanréotide, est un analogue de la somatostatine qui inhibe la sécrétion de l’hormone de croissance et de certaines hormones sécrétées par le système digestif.

Les principales indications de Somatuline^® et de Somatuline^® Autogel^® sont :

• Traitement de l’acromégalie lorsque les taux circulants d’hormone de croissance et du facteur de croissance insulinomimétique de type 1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou chez les patients n’ayant pas d’autre choix que le traitement médical.
• Traitement des symptômes associés au syndrome carcinoïde chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines (TNE) (sauf aux États-Unis).
• Traitement anti-prolifératif des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP).

 

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES

 

Contre-indications :

Somatuline^® est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au lanréotide. Des réactions allergiques (notamment œdème de Quincke et anaphylaxie) ont été signalées après l’administration de lanréotide.

 

Mises en garde et précautions d’emploi :

• Cholélithiase et boue biliaire : Somatuline^® peut réduire la motilité de la vésicule biliaire et contribuer à la formation de calculs biliaires. Une surveillance périodique peut être nécessaire.

 

• Hypoglycémie et hyperglycémie : Des études pharmacologiques montrent que Somatuline^®, comme la somatostatine et d’autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Il convient de surveiller les taux de glycémie à l’instauration du traitement par Somatuline^® ou en cas de changement de dose, et le traitement antidiabétique doit être ajusté en conséquence.

 

• Anomalies cardiaques : Somatuline^® peut ralentir la fréquence cardiaque. Chez 81 patients ayant une fréquence cardiaque à la situation de référence supérieure ou égale à 60 battements par minute (bpm) traités par Somatuline^® dans l’étude pivotale sur les TNE-GEP, l’incidence de la fréquence cardiaque inférieure à 60 bpm était de 23 % (19/81) avec Somatuline^® contre 16 % (15/94) avec le placebo ; 10 patients (12 %) ont présenté des fréquences cardiaques inférieures à 60 bpm lors de plusieurs visites. L’incidence des épisodes documentés de fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm, ainsi que l’incidence de bradycardie signalée comme effet indésirable, était de 1 % dans chaque groupe de traitement. Une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place chez les patients développant une bradycardie symptomatique.

 

Chez les patients sans maladie cardiaque sous-jacente, Somatuline^® peut provoquer un ralentissement de la fréquence cardiaque sans nécessairement atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de troubles cardiaques avant le traitement, une bradycardie sinusale peut survenir. Des précautions doivent être prises lors de l’instauration du traitement chez des patients atteints de bradycardie.

 

• Interactions médicamenteuses : Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux de Somatuline^® peuvent diminuer l’absorption intestinale de médicaments concomitants. L’administration concomitante de Somatuline^® peut diminuer la biodisponibilité relative de la cyclosporine et peut nécessiter l’ajustement de la dose de cyclosporine pour maintenir les niveaux thérapeutiques.

 

Effets indésirables :

 

Dans l’ensemble des études de tolérance dans l’acromégalie, les réactions indésirables les plus fréquemment reportées par plus de 5% des patients qui ont reçu Somatuline^® (n=416 patients) ont été les troubles gastro-intestinaux (diarrhée, douleur abdominale, nausées, constipation, flatulence, vomissements, selles liquides), la cholelithiase et des réactions au site d’injection.

 

Dans l’étude pivotale sur les TNE-GEP, les effets indésirables les plus fréquents (incidence supérieure à 10 % et plus fréquents qu’avec le placebo) chez les patients traités par Somatuline^® par rapport au placebo ont été : douleurs abdominales (34 % versus 24 %), douleurs musculosquelettiques (19 % versus 13 %), vomissements (19 % versus 9 %), maux de tête (16 % versus 11 %), réactions au site d’injection (15 % versus 7 %), hyperglycémie (14 % versus 5 %), hypertension (14 % versus 5 %) et cholélithiase (14 % versus 7 %).

 

La déclaration des réactions indésirables suspectés après l’autorisation de mise sur le marché est importante. Cela permet un suivi continu du ratio bénéfice / risque du médicament. Il est demandé aux  professionnels de santé de déclarer les réactions indésirables suspectées selon les systèmes de déclaration nationaux.

 

Pour consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de Somatuline^®, cliquez ici.

 

À PROPOS DE XERMELO^® (TÉLOTRISTAT ÉTHYL)

Xermelo^® est un nouvel inhibiteur de l’enzyme tryptophane hydroxylase (TPH), administré par voie orale. De par l’inhibition de l’enzyme TPH, étape limitante de la synthèse de la sérotonine, Xermelo^® a été conçu pour réduire la production de sérotonine dans les tumeurs neuroendocrines.

Le 22 octobre 2014, Ipsen et Lexicon ont annoncé la signature d’un accord exclusif de licence par lequel Ipsen commercialisera Xermelo^® (télotristat éthyl) sur tous les territoires, hors États-Unis et Japon, pays dans lesquels Lexicon conserve ses droits. Le 28 février 2017, Lexicon a reçu des autorités réglementaires américaines (FDA, Food and Drug Administration) l’autorisation de mise sur le marché pour Xermelo^® comme premier et unique traitement administré par voie orale dans le traitement de la diarrhée associée à un syndrome carcinoïde, en association avec un analogue de la somatostatine (ASS) chez les patients insuffisamment contrôlés par ASS.

Le 20 juillet 2017, Ipsen a reçu un avis favorable du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) à l’octroi d’une AMM pour Xermelo^® (télotristat éthyl), dans le traitement de la diarrhée associée au syndrome carcinoïde chez les patients insuffisamment contrôlés par un analogue de la somatostatine. Les recommandations détaillées relatives à l’usage de ce produit seront décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit, qui seront publiées dans l’EPAR (European public assessment report) et qui seront disponibles dans les langues officielles de l’Union Européenne après que l’autorisation de mise sur le marché ait été accordée par la Commission Européenne.

 

Informations générales concernant la sécurité d’emploi de Xermelo^®

Dans les essais cliniques, plus de 230 patients atteints de syndrome carcinoïde ont été traités par Xermelo^®. Les analyses de sécurité d’emploi contre placebo sont basées sur les données cumulées des périodes en double-aveugle contre placebo de 12 semaines au cours des 2 études de phase 3. Dans cet ensemble de données de sécurité, 71 patients ont reçu un placebo et 70 patients ont reçu Xermelo^® 250 mg trois fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par télotristat éthyl étaient des douleurs abdominales (26 %), une augmentation de la gamma-glutamyl transférase (11 %) et la fatigue (10 %). Ils étaient généralement d’intensité légère ou modérée. L’effet indésirable conduisant le plus fréquemment à l’arrêt du traitement par télotristat éthyl était la douleur abdominale chez 7,1 % des patients (5/70).